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Jun 05, 2023Jun 05, 2023

分子精神医学 (2023)この記事を引用

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2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

抑制制御を含む効果的な実行機能の欠陥は、多くの精神疾患のリスクと関連しており、日常生活の機能に重大な影響を与えます。 これらの複雑な形質は、エンドフェノタイプとして機能すると提案されていますが、その遺伝的構造はまだ十分に理解されていません。 一般集団における抑制制御に関連する一般的な遺伝的変異を特定するために、停止シグナルに由来する認知特性を使用して、8 つの部位と 4 つの祖先 (N = 14,877) にわたるデータを組み合わせた初の祖先横断ゲノムワイド関連研究 (GWAS) を実施しました。タスク、つまり、ゴー反応時間 (GoRT)、ゴー反応時間変動性 (GoRT SD)、および停止信号反応時間 (SSRT) です。 3 つの形質のいずれについてもゲノム全体にわたる有意な関連性は特定されませんでしたが、GoRT SD および SSRT は 8.2% という有意かつ同様の SNP 遺伝率を示し、遺伝的要因の影響を示しました。 検出力分析により、これらの表現型の遺伝性に寄与する共通の因果的変異の数は比較的多く、関連性を確実に特定するにはより大きなサンプルサイズが必要であることが実証されました。 ヨーロッパ人では、ADHD の多遺伝子リスクは GoRT SD と有意に関連し、統合失調症の多遺伝子リスクは GoRT と関連していましたが、東アジア人では統合失調症の多遺伝子リスクは SSRT と関連していました。 これらの結果は、精神神経疾患のエンドフェノタイプとしての実行機能測定の可能性を裏付けています。 これらの発見は総合すると、停止信号課題から得られる客観的な行動特性を使用して定量化された、抑制制御の遺伝的構造における共通の遺伝的変異の影響を示す最初の証拠を提供する。

実行機能 (EF) は私たちの日常生活に不可欠であり、目標に向かって行動するために不可欠です。 私たちは環境の変化に基づいて自分の行動を調整し、特定のタスクに注意を向け、パフォーマンスを監視し、無関係な衝動や自動的な衝動を抑制する必要があります。 大まかに、これらの実行機能は、認知柔軟性、作業記憶、抑制制御という 3 つの主要なカテゴリに分類されるものとして概念化できます [1]。 EF は、学歴 [2]、生活の質 [3、4]、行動上の問題の減少 [5]、一般的な健康関連行動 [6] など、さまざまな肯定的な結果と関連していますが、これらの認知プロセスの障害は、注意欠陥多動性障害（ADHD）[7,8,9]、自閉症スペクトラム障害（ASD）[10]、強迫性障害（OCD）[11,12、 13]、統合失調症[14、15]。

抑制制御は、注意や行動を選択的に制御したり、促された行動に対する生来の素因を無効にする能力など、一連の異なる認知プロセスを伴う不適切または無関係な反応を抑制することを目的とした実行機能の特定の側面を示します。 抑制制御は、ストップシグナルパラダイム[16、17]を使用して実験室設定で評価できます。このパラダイムでは、参加者は通常「ゴー」タスクを実行しますが、少数の試験では、すでに実行されている行動を差し控えることを要求するストップシグナルが提示されます。ゴーシグナルに対する応答を開始しました。 したがって、ストップシグナルタスクのパフォーマンスは、頻繁に提示されるゴー刺激によってトリガーされる開始された「ゴープロセス」と、ストップシグナルによってトリガーされる「ストッププロセス」との間の競争としてモデル化されます。 stop プロセスが go プロセスより前に終了した場合は、禁止されます [18]。 その結果、停止信号タスクのパフォーマンスは、次の 3 つの主要な尺度によって特徴付けられます。 平均ゴー反応時間 (Go RT) はゴー刺激の全体的な処理速度を反映し、ゴー反応時間の変動性 (Go RT SD) は、ゴー刺激の効率に対応します。トップダウンの注意制御は行動に対して発揮できるものであり[19]、反応阻害の効率を定量化する停止信号反応時間(SSRT)であり、SSRTが長いほど反応阻害が劣ることを示す[16]。

 1% and imputation quality r2 > 0.80. Most studies used allele dosage, while data in OREGON and MICHIGAN samples were based on the best-guess genotype calls (i.e. from reading vcf files into plink). To account for relatedness between participants, we used linear mixed models implemented in GEMMA v0.98.1 [74]. All traits (mean GoRT, GoRT SD, SSRT) were analysed on the natural log scale. We used sex, age, age2 and age x sex as covariates, as well as the first 3 principal components constructed from the SNP data. An example from the Spit1 study demonstrates that 3 principal components were sufficient to cluster regional ancestries within continental ancestries (see Supplementary Fig. S1)./p>70% of the samples, as was done elsewhere [76]. Summary statistics from each site and ancestral group were meta-analysed using the methods described in [77] and originally implemented in MR-MEGA v0.1.5. Briefly, the method accounts for the possible heterogeneity of the effect sizes of an SNV in different ancestries by modelling in a regression framework the individual study effect sizes as a function of axes of genetic variation computed from multidimensional scaling. We used 3 axes of variation in addition to the regression intercept to model our 4 ancestral groups. For each SNP in study s, the observed effect size (βs) was estimated as:/p> 0.8. PGS effect sizes between studies were meta-analysed using fixed-effect, inverse variance methods. To account for testing multiple correlated PGS derived from the p-value inclusion thresholds, we calculated an effective number of independent PGS from the data and applied a Bonferroni correction with respect to that number (for a description, see Supplementary Text S5). We chose this approach of correcting for multiple testing because constraints on sharing individual level data precluded the use of permutation procedures. Multiple testing thresholds were calculated separately in EUR and EAS analyses. Although we would be interested in testing the association of our cognitive traits with a PGS based on OCD, the largest publicly available GWAS [86] is too small to provide good estimates./p> 1% in EUR as baseline) causal variant (CV – defined here as the variant that is responsible for the association signal at a particular locus) at genome-wide significance, we performed a simulation study. Leveraging the significant and robust heritability for GoRT SD, we aimed to simulate a varying number of CVs, together explaining 8.2% of the variance of a simulated, normal trait. CVs were randomly selected among those with MAF > 1% in the EUR population of the 1000 Genomes project and were assigned effect sizes drawn from a normal distribution and neutral selection. From a larger set of pre-simulated whole genomes, we randomly selected genotype data for 12359 EUR, 1238 EAS, 466 SAS and 781 AFR samples, constructed the polygenic score from the causal ones and generated a trait by adding an environmental variance appropriately scaled (see Supplementary Text S6). For the effect sizes, we simulated two scenarios: one where the effect sizes are the same in all ancestries, and one where the effect sizes are uncorrelated between ancestries. CVs were taken to be the same, for parsimony. Details of the simulation designs are provided in Supplementary Text S6./p> 80%) as long as that SNV explained approximately >0.35% of the trait variance, which can be achieved for various combinations of MAF and effect sizes (Fig. 3d). The fact that we did not detect any association, therefore, indicates that if a common causal SNVs was catalogued by the 1000 Genomes project, or unmeasured but in high LD with one, then this causal SNV is unlikely to explain more than ~0.3% of a trait variance./p>1%) SNVs catalogued by the 1000 Genomes project (or in high LD with these SNVs). Had we used a denser SNV imputation panel, the SNP heritability might have been higher [93]. At the time the present project was initiated, the only available ancestry-diverse reference panel was from the 1000 Genomes project, however, the use of the larger ancestrally-diverse TOPMed reference panel [94] is encouraged for future research. Overall, our estimates were in line with the prior evidence of heritability of executive function (\(h_{SNP}^2\) ~10% in largest samples) [51,52,53,54] indicating that the extent of common genetic influences on inhibitory control are comparable to more general factors of EF./p> 0.8). Nevertheless, some variation across study sites remained./p>

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